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L’étrange syndrome de l’odeur du poisson pourri – Réalités Biomédicales

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C’est l’histoire d’une femme de 45 ans dirigé en consultation au CHU de Tours pour exploration d’une transpiration considérée comme « nauséabonde », un type “d’odeur de poisson pourri”. Cela fait plus de vingt ans que ce trouble empoisonne sa vie sociale. Ce phénomène est aggravé lorsque cette personne consomme certains aliments, dont le poisson qu’elle a d’ailleurs fini par bannir de son alimentation.

L’examen clinique ne montre pas d’anomalies. Le bilan biologique standard est normal, notamment le bilan hépatique. Les cliniciens évoquent un diagnostic, en l’occurrence le Syndrome d’odeur de poissontrouble métabolique relativement rare qui se manifeste par une odeur corporelle décrite comme pestilentielle.

Le Syndrome d’odeur de poisson est également responsable de la triméthylaminurie. Il s’agit d’un trouble métabolique lié à l’excrétion de triméthylamine (TMA) qui est la substance responsable de l’odeur désagréable. La triméthylaminurie est une maladie autosomique récessive due à un déficit enzymatique. Les deux copies du gène FMO3 codant l’enzyme du même nom doivent être altérées pour que la maladie se manifeste*. La maladie est due à un déficit de l’oxydation de la TMA par une enzyme hépatique, la mono-oxygénase à flavine 3 (FMO3).

A : Structure de la triméthylamine (TMA). B : Structure du triméthylamine-N-oxyde (TMAO)

De nombreuses mutations ont été décrites dans le gène FMO3, localisées sur les bras longs du chromosome 1 (1q24.3). Certaines mutations ont pour conséquence d’inhiber totalement l’action du gène FMO3, tandis que d’autres variations génétiques mineures (dénommées polymorphismes ou variants) entraînent des formes cliniques moins sévères.

Plus de 300 variants ou polymorphismes ont été décrits dans ce gène, dont 40 variants associés à la triméthylaminurie. Ces altérations génétiques ont été décrites chez des patients résidant aux États-Unis (individus caucasiens, afro-américains, hispaniques, asiatiques), au Canada, au Royaume-Uni, en Australie, en Corée du Sud, en Espagne, en Italie, au Japon, en Norvège, en Thaïlande, en France.

La génétique joue un rôle prépondérant dans le diagnostic

Le diagnostic de la triméthylaminurie repose sur la mesure de la quantité de TMA et de TMAO dans l’urine. La méthode la plus pratique consiste à faire ingérer préalablement au patient ou à la patiente une quantité suffisante de TMA (300 g d’un poisson marin). Dans la mesure où le trouble peut être léger ou intermittent, il peut être nécessaire de renouveler l’examen plus d’une fois afin de poser le diagnostic. Le dosage de TMA est effectué par spectroscopie RMN. Il importe également de calculer le rapport d’oxydation TMAO/(TMAO+TMA) dont la valeur normale est supérieure à 92 %. Cependant, ce rapport peut être normal chez certains patients. Le diagnostic nécessite d’être confirmé par la biologie moléculaire avec mise en évidence, par le séquençage génomique, des mutations présentes dans les deux copies du gène FMO3.

Un syndrome rapporté pour la première fois en 1970

Il est possible que William Shakespeare ait connu un individu atteint de triméthylaminurie et qu’il s’en soit servi pour décrire l’esclave Caliban dans la pièce de théâtre La Tempête.

La première description clinique de ce trouble métabolique, par James Hubert (université du Colorado), remonte à 1970 dans un article publié dans l’hebdomadaire britannique Le Lancet. Ce cas clinique concernait un enfant de six ans dont la mère présentait également, par moments, une odeur de poisson. Bien que cette maladie métabolique soit classiquement considérée comme rare, on comptait en 2011 tout de même plus de 200 cas rapportés dans la littérature médicale internationale**.

Mais revenons au cas de cette femme de 45 ans dont le cas est rapporté par François Maillot et ses collègues médecins internistes du CHU de Tours, et biologistes moléculaires du CHU de Lille, dans un article publié dans le numéro de mars 2022 de la Revue de Médecine Interne. Chez cette patiente, le rapport d’oxydation TMAO/(TMAO+TMA) est abaissé (21,2 %). La biologie moléculaire révèle la présence de deux mutations différentes du gène FMO3*.

Maladie, peu connue, aux conséquences psycho-sociales importantes

La triméthylaminurie se manifeste généralement dans l’enfance ou au début de la vie adulte mais reste sous-diagnostiquée. Cette maladie rare est « mal connu des médecins, ce qui est à l’origine d’un retard diagnostique de plusieurs années ou décennies », soulignent les cliniciens et biologistes du CHU de Tours. « L’accumulation de MAT étant exacerbée par l’alimentation et la période prémenstruelle, les symptômes peuvent être sporadiques, ce qui, là encore, peut contribuer à retarder le diagnostic. Le retard diagnostique peut créer des situations de souffrance psychologique sur le long terme », ajoutent-ils.

Ce trouble métabolique a un impact psychosocial important. Les personnes atteintes de triméthylaminurie souffrent souvent d’une faible estime de soi. Elles se sentent seules, ce qui peut avoir un impact négatif sur leurs résultats scolaires. L’anxiété peut également être un problème pour ces patients, car certains sont incapables de détecter leur odeur. Ils peuvent également éprouver de la honte et de la détresse face à leur état, voire développer une dépression. L’impact délétère sur la vie familiale, sociale et professionnelle, peut être majeur. Des tentatives de suicide ont été rapportées.

Éviction de certains aliments

Le traitement de triméthylaminurie repose sur l’éviction de certains produits du régime alimentaire. Il s’agit des aliments riches en choline et en ses précurseurs (lécithine et carnitine).

La choline est présente dans l’alimentation et est par ailleurs un composant de la lécithine. On la trouve dans les pois et les haricots, les viandes et le jaune d’œuf. Elle est alimentée par l’intention grêle. L’excès de choline est métabolisé en méthylamines par la flore intestinale du côlon (microbiote). Les bactéries coliques peuvent aussi produire des méthylamines à partir de la lécithine. Quant à la carnitine, d’origine alimentaire, elle peut également être convertie en TMA par les bactéries du côlon.

Parmi les aliments riches en choline, les médecins du CHU de Tours citent le lait écrémé, le soja, les poissons, les œufs, les crevettes, les abats, le poulet, les noix, les cacahuètes, les haricots secs, les petits pois, les lentilles, la bière, la moutarde, le chocolat contenant de la choline ou de la lécithine (E322), ainsi que les aliments contenant de la lécithine de soja (E475).

Dans la mesure où l’activité de l’enzyme FMO3 a besoin de flavine (cofacteur), une supplémentation en riboflavine est recommandée car elle pourrait augmenter l’activité résiduelle de cette enzyme. L’éviction de nombreux aliments pouvant entraîner certaines carences vitaminiques, il est conseillé de procéder à une supplémentation en folates. Enfin, il peut être utile chez certains patients, pour réduire l’activité microbienne intestinale, de prescrire pendant une courte durée un antibiotique (métronidazole, amoxicilline ou ciprofloxacine en traitement séquentiel).

Un régime alimentaire d’éviction de la choline a été prescrit à la patiente de 45 ans, de même qu’un traitement séquentiel par antibiotique et une supplémentation en riboflavine et en folates, ce qui a « permis de contrôler le phénomène des mauvaises odeurs ».

Un second cas chez une femme de 70 ans

L’équipe du CHU de Tours rapporte un second cas de triméthylaminurie. Celui-ci concerne une femme de 70 ans traduite en consultation pour un diagnostic de présomption de Syndrome d’odeur de poisson. Son trouble avait amené le septuagénaire à exclure d’elle-même les viandes et les œufs de son alimentation. Dans l’espace de deux ans, elle a perdu dix kilos. Cette patiente a été confiée aux médecins qu’elle avait souffert depuis l’enfance de « discrimination sociale » et d’un isolement important.

Chez cette patiente âgée, le rapport d’oxydation TMAO/(TMAO+TMA) était égal à 99 %. Le déficit ne pouvait donc être suspecté au vu de ce résultat. Le diagnostic a été confirmé par la biologie moléculaire. Cette patiente présentait deux variantes différentes sur les deux copies du gène FMO3.

Les médecins ont observé chez cette patiente une diminution des mauvaises odeurs après prescription d’un régime alimentaire pauvre en choline, un traitement antibiotique par amoxicilline d’une durée de trois semaines. L’ensemble de ces mesures « a permis d’améliorer la qualité de vie de la patiente, qui a pu sortir de son isolement et reprendre une vie sociale satisfaisante ».

Marc Gozlan (Suivez-moi sur TwitterFacebook, LinkedInet sur mon nouveau blog “Le diabète dans tous les états”, offert aux mille et une facettes du diabète. Déjà trois billets)

* La première mutation à avoir été identifiée dans le gène FMO3 chez une personne atteinte de triméthylaminurie, et dont on sait depuis qu’elle représente l’une des deux mutations les plus fréquemment rencontrées dans ce trouble est c.438C>T (p.Pro153Leu ). La patiente de 45 ans dont le cas est rapporté par les internistes du CHU de Tours est porteuse de cette mutation. Cette femme est également porteuse d’une mutation différente sur l’autre copie du gène FMO3 : c.118C>A (p.Leu40Met). Les biologistes moléculaires ont ainsi mis en évidence ce que l’on appelle une hétérozygotie composite.

** Des cas de triméthylaminurie dite secondaire (par opposition aux cas de triméthylaminurie primaire) ont également été décrits dans la littérature médicale. Souvent appelée triméthylaminurie acquise, la personne atteinte de triméthylaminurie secondaire peut présenter des symptômes prolongés. Ceci peut se produire dans toute une série de contextes différents. Le traitement à la choline dans les maladies de Huntington et d’Alzheimer a été associé au développement d’une forte odeur corporelle de poisson. Il s’agit là d’un exemple classique de surcharge en précurseurs dans lequel l’enzyme FMO3 est incapable d’oxyder complètement la charge de l’organisme en TMA, la substance malodorante. L’insuffisance hépatique peut également provoquer des taux élevés de MAT. Parmi les facteurs susceptibles de provoquer ou d’exacerber le trouble métabolique (dont la triméthylaminurie primaire), on peut noter la période prémenstruelle et l’hépatite virale avec défaillances hépatiques.

Pour en savoir plus :

Nicolas S, Blasco H, Bigot A, et al. Le « Fish odor syndrome » : une maladie socialement invalidante. Rev Med Interne. 2022 mars;43(3):178-180. doi : 10.1016/j.revmed.2021.12.010

Schmidt AC, Leroux JC. Traitements de la triméthylaminurie : où en sommes-nous et vers où nous pourrions nous diriger. Drug Discov aujourd’hui. 2020 septembre;25(9):1710-1717. doi : 10.1016/j.drudis.2020.06.026

Messenger J, Clark S, Massick S, Bechtel M. Un examen de la triméthylaminurie : (syndrome d’odeur de poisson). J Clin Esthet Dermatol. 2013 novembre;6(11):45-8.

Ferreira F, Esteves S, Almeida LS, et al. Triméthylaminurie (syndrome d’odeur de poisson): caractérisation génotypique chez les patients portugais. Gène. 15 septembre 2013 ;527(1):366-70.

Christodoulou J. Trimethylaminuria: un trouble métabolique sous-reconnu et socialement débilitant. Santé pédiatrique de l’enfant. mars 2012;48(3):E153-5.

Wise PM, Eades J, Tjoa S, et al. Individus signalant une production de mauvaises odeurs idiopathiques : données démographiques et incidence de la triméthylaminurie. Suis J Med. 2011 novembre;124(11):1058-63.

Li M, Al-Sarraf A, Sinclair G, Frohlich J. Syndrome d’odeur de poisson. JAMC. 17 mai 2011;183(8):929-31.

Mackay RJ, McEntyre CJ, Henderson C, et al. Triméthylaminurie : causes et diagnostic d’une affection socialement pénible. Clin Biochem Rév. 2011 Fév;32(1):33-43

Symonds K, Peterson-Sweeney K, DeLuca J. Étude de cas : nourrisson atteint du syndrome de l’odeur de poisson. Soins de santé J Pediatr. 2009 novembre-décembre ;23(6):416-20. doi : 10.1016/j.pedhc.2009.04.003

Sur le web :

Triméthylaminurie (“syndrome d’odeur de poisson”) (CDC)

Triméthylaminurie sévère primaire (Orphanet)

Diagnostic moléculaire d’une triméthylaminurie (syndrome de l’odeur de poisson) (CHU de Lille)

LIRE aussi : L’enfant dont l’urine avait une odeur épouvantable

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